Wie funktioniert Integrin-Hemmung? Integrine sitzen in Zellmembranen und vermitteln die Kommunikation zwischen intra- und extrazellulärer Matrix. Ihre Aufgabe besteht darin, unterschiedliche Zellarten für ein gemeinsames Ziel zu koordinieren. „Insbesondere bei Krebs erschien das Prinzip der Integrin-Hemmung erfolgversprechend“, blickt Merck-Forscher Simon Goodman zurück, der in der vorklinischen Phase Cilengitide mitentwickelte.

„Zellen des Tumors haben besondere Integrine. Diese sind unter anderem für die Bildung seiner Blutgefäße bedeutsam. Das sichert ihm die Nährstoffzufuhr für sein aggressives Wachstum. Auch bahnen Integrine die Invasion der Krebszellen in umgebendes Gewebe“, erklärt er die Wirkung. Zudem verhindern Integrine wohl den Zelltod von Krebszellen und Zellen der Tumorblutgefäße.

Die Theorie für diesen Krebstherapieansatz entwickelten Goodman und sein Kollege Alfred Jonczyk in Kollaboration mit David Cheresh vom Scripps Research Institute in Kalifornien. „Als junger Forscher träumt man davon, Krebs heilen zu können, und hier wurde ein Ansatz greifbar“, erklärt Simon Goodman. Er freut sich sehr, dass die frühen Forschungserkenntnisse, die das Ergebnis einer exzellenten Teamarbeit von vielen Kollegen in der Präklinik und Klinik waren, nun in einer klinischen Phase-III-Studie getestet werden.

„Der Clou ist, dass die Krebszellen von der Kommunikation spezifischer Integrine abhängig sind“, so Goodman. Doch erst einmal galt es, Hemmstoffe für die krebsrelevanten Integrin-Unterformen (αVβ3 und αVβ5) aufzuspüren. Peptide erwiesen sich als geeignet, doch sie werden im Körper rapide zerlegt. Den Merck-Forschern gelang als entscheidendem Schritt, in Kollaboration mit Horst Kessler von der Technischen Universität München stabile Peptidringe zu synthetisieren. 

Goodman und Kollegen wurden mit ihrer Entdeckung beim National Cancer Institute (NCI) in den USA vorstellig. Mit Erfolg: Das NCI regte die Erprobung beim Glioblastom an und beteiligte sich an den Studien. Andere öffentliche Organisationen wie EORTC und das Canadian Brain Tumour Consortium unterstützten ebenfalls die weitere Erforschung.

Kliniker wollen möglichst schon vor Therapiebeginn sagen können, welche Patienten deutlich ansprechen und bei welchen die Therapie unwirksam ist, sodass bei ihnen eventuell auf andere Optionen gesetzt werden kann. Auch auf diesem Gebiet wissen die Experten schon einiges mehr zur Wirkung der Kombination aus Temozolomid und Cilengitide: „Bei bestimmten genetischen Charakteristika geht man davon aus, dass Temozolomid im Konzert mit Cilengitide stärker wirkt“, berichtet Michael Weller. CENTRIC untersucht nur Patienten mit diesem Genmuster, das etwa bei jedem dritten Glioblastom vorliegt, und eine weitere Studie in Phase II (CORE) prüft für die übrigen Patienten andere, intensivere Dosierungen.

Bereits einige Patienten, die Cilengitide im Rahmen von klinischen Studien erhielten, leben  noch vier oder sogar fünf Jahre nach Diagnose. CENTRIC wird belastbare Daten liefern, welche Hoffnungen sich Glioblastom-Patienten aufgrund der neuen Option in Entwicklung machen können. Auch bei weiteren schwierig zu behandelnden Krebsformen wie Lungen- und Kopf-Hals-Tumoren laufen randomisierte kontrollierte Phase-II-Studien.